Con mucho recambio respecto al equipo ascendido y al semifinalista, las cosas fueron cuesta arriba. Mauricio Giganti pagó caros los malos resultados como visitante y, aún estando invicto en Caseros, tuvo su salida temprana. El interinato de Claudio López alternó buenas y malas pero quedó marcado por un error comunicativo del club, que seguramente tenía programado el tuit para publicar su salida pero se equivocaron de hora y el mismo apareció durante el entretiempo de un partido que el mencionado DT estaba dirigiendo.

   Fernando Quiroz no pudo dar el volantazo que lo condujera a pelear por la clasificación más no sea a Copa Argentina, y volvió Claudio López que, con unas cuantas victorias, lo sacó del fondo y lo puso en mitad de tabla. Como dato estadístico, se le cortó la asistencia perfecta en Copa Argentina al equipo estudiantil.

   Como local disputó 16 partidos, con 6 victorias, ocho igualdades y apenas 2 derrotas. De visitante, Estudiantes se presentó 16 veces, ganó en 2, empató en seis y perdió en 8 oportunidades.

   A continuación, la nómina de los jugadores que defendieron los colores de Estudiantes a lo largo del torneo 2021. Entre paréntesis, los goles convertidos por cada uno (en el caso de Centurión, las vallas invictas), y cada "r" significa una expulsión.